Utvecklarna av TYPO3 tar säkerheten i systemet på mycket stort allvar. Sedan 2004 finns det ett särskilt säkerhetsteam tillsatt för att åtgärda de eventuella säkerhetsproblem som uppstår. TYPO3 körs med fördel på Debian/Linux med Apache webserver som i mångas ögon är den stabilaste Linux distributionen och den stabilaste webbservern i dagens läge.

För att säkra upp webbplatserna i TYPO3 så finns det möjlighet att använda sig av HTTPS/SSL så att all trafik mellan klienten och servern sker krypterat. Det finns även tilläggsmoduler som gör att information bara sparas i databasen och kan inte bli tillgänglig förrän det hämtas av en användare med rätta behörigheter.

All information i TYPO3 lagras i en MySQL databas som endast användare med korrekta rättigheter har åtkomst till, i praktiken behöver ingen ha tillgång till databasen då allt som vanliga användare skall kunna göra går att göra inne i TYPO.